Tak Wah Mak Microbiologie et immunologie

Immunologue et biologiste moléculaire qui a découvert le récepteur des cellules T, une des clés du système immunitaire humain.

"N’ayez pas peur de vous attaquer à la science si ça vous plaît."

L'histoire

Tak Mak est un homme plein d’imagination. Quand on lui demande de décrire son travail d’immunologue il invente l’histoire racontant la vie d'une cellule T imaginaire, au lieu de parler de lui.
Louis le lymphocyte est un bio-détective, dont le métier est de patrouiller dans le corps humain et d’enquêter sur les types suspects. Essayez d’imaginer les cellules du corps humain comme les magasins d’une des rues de la ville : des millions et des milliards de détectives de police, similaires à Louis le lymphocyte, sont toujours en patrouille. Ils contrôlent les vitrines des magasins, afin de voir si rien d’anormal ne s’y passe. Chaque cellule-T est « éduquée » afin de trouver un – et seulement un – type de criminel. Il existe différents types de cellules-T. Louis le lymphocyte est ce qu’on appelle un lymphocyte-T auxiliaire, et fait partie du système immunitaire humain, mais vous pouvez le considérer comme une espèce de flic.
Lors de sa patrouille à travers le sang et les tissus, Louis le lymphocyte rencontre un macrophage, une cellule spécialisée qui remplit les fonctions de reconnaissance et de traitement dans le corps. Les macrophages se promènent dans le corps humain, récoltant des petits morceaux de vos cellules mortes et vivantes, parties de virus, de bactéries, de poussière, de pollen et toutes autres déchets qui peuvent flotter dans votre système. Ils « collent » les morceaux de déchets sur leurs surfaces extérieures, à des endroits spéciaux où les détectives comme Louis peuvent les voir. Louis le lymphocyte est équipé de pointes uniques, en forme d'Y, qui sont capables de reconnaître un seul type de déchet (Tak Mak en 1983 a découvert ces récepteurs des cellules-T). Louis est équipé d’environ 5000 récepteurs et chacun d’entre eux est exactement le même. Aucune autre cellule-T n'a de pointes similaires à celles de Louis, et les siennes sont spécialement conçues pour récupérer une petite partie de protéine d'un virus qui entraîne le rhume. Louis essaye ses récepteurs sur le macrophage, mais rien ne se passe et il continue donc sa ronde. Toute la procédure a duré moins d'une seconde.
Tout en continuant de flotter, Louis le lymphocyte se rappelle de ses études dans le thymus (à l’Académie de police) où il a appris à différencier les envahisseurs des bonnes cellules qui appartiennent au corps humain. Le T des cellules-T signifie "Thymus", car c'est la glande d’où sont issues ces cellules. C’est une glande de la taille du poing située juste au-dessus du cœur, et elle est plus grosse et beaucoup plus active chez les bébés que chez les adultes. Dans les premières années de la vie, le thymus "éduque" les cellules-T au rôle de détective que celles-ci devront remplir leur  vie durant. Les cellules-T commencent leurs vies comme auxiliaires de police au sein du thymus. Elles sont formées par des macrophages spéciaux qui montrent aux nouvelles cellules-T tous les détritus possibles et imaginables que peut produire un corps sain et normal. Ces détritus sont appelés « soi ». Les cellules-T dont les récepteurs reconnaîtraient le « soi » comme détritus sont détruites dans le thymus avant même de pouvoir le quitter. Si elles pouvaient en sortir, elles deviendraient de mauvais flics qui attaquent les bonnes cellules au lieu des intrus.
Louis finit par rencontrer un macrophage qui lui montre un morceau de virus du rhume. Il le compare avec ses récepteurs et s’aperçoit que le virus correspond. Le virus se trouve dans le corps depuis cinq minutes seulement, mais Louis se met tout de suite en action. Tout d’abord, il émet des signaux chimiques qui préviennent les officiers de police du corps – les lymphocytes-B – et leur demandent de fabriquer des anticorps. Les anticorps peuvent être comparés à des missiles à tête chercheuse qui s’attaquent à un virus en particulier et le tuent. Louis le lymphocyte appelle aussi à l'aide une équipe spécialisée de lymphocytes tueurs (ou lymphocytes cytotoxiques) et ensemble ils partent à la recherche de l’envahisseur. Ils commencent à se diviser rapidement, redoublant leur nombre toutes les six heures. Cela prend 4 jours avant que des millions de cellules-T, B et tueuses R soient mobilisées pour tuer tout le virus présent dans le corps. Les cellules du système immunitaires sont parmi les cellules de notre corps qui se divisent le plus vite.
Un jour où Louis est en patrouille dans le corps, sa routine normale, il rencontre un gros bras musclé en blouson de cuir noir, un virus du Sida. Il décide de vérifier l’intrus, mais avant qu’il puisse faire quelque chose l’affreux jojo pénètre à l’intérieur de Louis par un petit trou situé près de la poignée dont se sert Louis lorsqu'il visite les macrophages. En général, les virus ne s'attaquent pas aux cellules-T mais le Sida, lui, s'y attaque et c'est ce qui rend le Sida si dangereux. Maintenant que Louis est contaminé par le virus du Sida, de petits morceaux de protéines du sida vont apparaître sur sa surface, ce qui rend son apparence très désagréable aux autres cellules du système immunitaire. Louis voit une cellule-T tueuse arriver et il dit ses prières : il sait très bien que ces cellules tueuses sont entraînées à tuer tout ce qui à l'air étranger; en effet, la cellule T-tueuse voit les petits morceaux de protéines du Sida sur Louis et, sans hésiter, elle tue son patron... c'est la fin de Louis.
La tragédie du Sida est que les cellules-T sont les têtes penseuses du système de défense du corps humain, celles qui organisent l’action des autres flics… Une fois que le Sida a pénétré à l’intérieur du corps, ces mêmes cellules-T ont l’air d’être des espions aux yeux du reste du système immunitaire. Et c’est pourquoi le corps tue ses meilleurs policiers, ce qui lui rend la tache bien plus difficile quand il s’agit de se battre contre le sida et autres infections. La plupart des gens atteints du sida meurent en fait d’une autre maladie commune comme la pneumonie, qui ne tuerait jamais une personne dont le système immunitaire est en bonne santé.

As a young scientist...

Tak Mak était le fils d’un homme d'affaires qui avait réussi ; il est originaire du sud de la Chine. Après la prise de pouvoir par les communistes en 1949, le père de Mak évacua sa famille vers Hong Kong, pour échapper à la tourmente de la révolution politique. La famille avait beaucoup d argent et habitait dans un quartier bourgeois et majoritairement blanc, où les nationalités les plus représentées étaient les hollandais, les danois, les suédois, les norvégiens et les britanniques. Ils habitaient à côté des consulats du Danemark et de Suède. « C’était un quartier vraiment riche,” déclare Mak. Il était le seul gamin asiatique dans sa rue, mais comme tous les autres enfants il aimait jouer aux billes dans la poussière et taper dans un ballon de football.
Mak ne s’intéressait pas particulièrement à l’école, mais sa mère insista pour qu’il fasse de son mieux et travaille bien, ce qui fut facile à réaliser car il se trouvait dans un petit groupe d'une vingtaine d'élèves très brillants. La plupart d'entre eux allèrent dans différentes universités du monde entier, et Mak se retrouva à l’Université du Winsconsin, à Madison.
Au début des années 1970, après qu’il ait obtenu son doctorat (PhD) de l’Université de l’Alberta, Mak commença ses recherches à l'Institut de cancérologie de l'Ontario, à Toronto, où il est toujours maître de recherches aujourd’hui. Après sa découverte du récepteur des lymphocytes T, il est devenu professeur à l'université de Toronto, et en 1993 il est également devenu directeur de l’institut de recherche Amgen à Toronto, qui développe, brevette et commercialise des souris transgéniques — des animaux qui portent certains gènes du système immunitaire humain. Pendant les années passées chez Amgen, Mak a dirigé une équipe qui a produit vingt découvertes moléculaires brevetées pour l’utilisation dans le développement de médicaments. En 2004 Mak a quitté Amgen pour devenir directeur d’un nouvel institut de recherche sur le cancer du sein.

La science

En tant qu’immunologue et biologiste moléculaire, Mak examine la structure et la fonction des molécules et des cellules dans le système immunitaire humain qui protège le corps des saletés microscopiques et de la maladie. Ses recherches sur le système immunitaire pourraient permettre de découvrir des remèdes à de nombreuses maladies auto-immunes dans lesquelles le système immunitaire du corps se met à fonctionner mal – comme le diabète, la sclérose en plaques,  la polyarthrite rhumatoïde, le lupus, la myasthénie gravis et autres. Sa recherche actuelle sur le cancer a pour but de trouver un traitement pour le cancer du sein.
Après que Mak ait découvert les gènes pour le récepteur de la cellule-T, il commença à utiliser ses connaissances pour créer des souris génétiquement modifiées, afin qu’elles ne possèdent pas certaines instructions ADN qui permettent de fabriquer une protéine particulière du système immunitaire. Le groupe de Mak fut l’un des premiers laboratoires dans le monde à produire ce type de souris génétiquement modifiées, et il en produisit environ une centaine d'espèces à travers les années  1990.

 

A “knock-out” mouse

Pour Mak, le système immunitaire est comparable à une immense entreprise, si grande et si sophistiquée qu’il est vraiment difficile de dire comment elle fonctionne. Mais il existe une façon systématique de le découvrir. Un jour, vous retirez "John Smith" de l'immeuble de l'entreprise, puis vous attendez de voir ce qui s’arrête de fonctionner. Il est possible que la salle du courrier soit immobilisée, ce qui permet de découvrir ce que fait John Smith. Vous le remettez alors à sa place et vous prenez une autre personne, et ainsi de suite. Au bout du compte vous saurez comment fonctionne l’ensemble de l’entreprise. En même temps que de nombreux autres chercheurs dans le monde, Mak utilise un procédé similaire pour comprendre le système immunitaire. Ces chercheurs anéantissent certains gènes des souris, puis les examinent afin de voir quelle est la partie manquante de leur système immunitaire. Le système immunitaire humain est très compliqué, et ce texte n’explique que l'une des parties principales.


1. Les macrophages sont à la fois des unités de reconnaissance et d'évacuation des déchets. Ils obtiennent des morceaux de molécules des envahisseurs, et présentent ceux-ci aux lymphocytes qui doivent alors les reconnaître. Ils peuvent aussi entourer et digérer des cellules mortes et des substances étrangères dans le sang. 

2. Ces lymphocytes T auxiliaires sont les “maîtres à penser” du système immunitaire. Ils utilisent leurs récepteurs pour identifier les envahisseurs et envoyer des signaux aux lymphocytes B (B) et T cytotoxiques (k) afin que ceux-ci passent à l’attaque. Chaque récepteur de lymphocyte T reconnaît une petite partie d’une molécule de protéine, longue d’environ huit acides aminés. Il existe des milliards de lymphocytes T unique dans le corps d’une personne en bonne santé, assez pour reconnaître toute molécule étrangère qui entrerait dans le corps.

3. Les lymphocytes T cytotoxiques (Tk) sont les spécialistes de l’élimination des virus. Ils sont capables de reconnaître un virus puis de relâcher une toxine (un poison) qui tue le virus et tous les autres virus se trouvant à proximité.

4. Les lymphocytes B sont particulièrement efficaces lorsqu'il s'agit de détruire les bactéries. Ils fabriquent des anticorps (G) qui s’agglomèrent sur une bactérie et la rende facile à éliminer. Les lymphocytes B peuvent aussi activer des mastocytes qui se comportent comme une mémoire à long terme du système immunitaire, afin que lors de la prochaine attaque la réponse du corps agressé soit plus rapide. Pour Mak, le système immunitaire est comme une énorme entreprise, si vaste et compliquée qu'il est difficile de dire comment elle fonctionne..

Le système immunitaire tue les cellules qui l’envahissent afin de protéger le corps, et c’est pourquoi les études de Mak ont fini par aboutir à l’étude de la manière dont les cellules meurent, et comment la mort des cellules est régulée au sein du corps. Les scientifiques avaient découvert que l’une des façons dont les cellules-T débarrassent le corps d'un virus, est d’entraîner les cellules infectées à se suicider. Ce processus de mort programmée de la cellule est appelé apoptose et fait partie intégrante de la vie. Les cellules endommagées dans les êtres vivants ont parfois besoin de mourir pour protéger le reste de l’organisme d’un éventuel danger. Par exemple, l’académie de police « Thymus » de l’histoire ci-dessus tue les cellules-T qui s’attaquent au « soi » par apoptose, et Mak a dû tout apprendre de ce  processus de mort contrôlée et ordonnée de la cellule, afin de mieux comprendre les cellules-T et la maladie. Lors de la mise en place de cette armée destinée à attaquer les intrus, les cellules-T font des milliards de copies d’elles-mêmes afin d’avoir assez de troupes pour les combats. Une fois la bataille finie, la plupart de ces cellules-T doivent également se « suicider »,  afin de ne pas compromettre l’équilibre des différentes cellules sanguines dans le corps. Cependant, une trop grande apoptose entraîne des désordres liés à la perte des cellules, tandis qu’une apoptose trop restreinte peut résulter en une prolifération des cellules incontrôlée, comme dans le cas des tumeurs cancéreuses. Au cours des années 1990, Mak a effectué des recherches sur le cancer, une forme de désordre où les cellules prolifèrent sans mourir. 

En 2004, les recherches de Mak ont pris une nouvelle direction lorsqu’il est devenu directeur du l’Institut Campbell Family pour le cancer du sein à l’hôpital Princesse Margaret de Toronto. Il veut consacrer son temps à la recherche sur le cancer du sein, le cancer qui affecte mortellement le plus grand nombre de femmes (après le cancer du poumon).

D’après la Fondation Américaine sur le Cancer, plus de 200000 femmes américaines sont atteintes de cancer du sein chaque année, et près de 40000 d’elles en meurent. Au Canada, avec sa population plus limitée, on estime qu’environ  23000 femmes développeront un cancer du sein et  que 5,300 en mourront. « Cette maladie est la première responsable de décès chez les jeunes femmes » déclare Mak. « Ce sont de nombreuses mères, enfants, filles, épouses, autant de raisons de faire de la recherche sur le cancer du sein. »

Les recherches de Mak se portent maintenant sur l’apoptose et les nombreux processus biochimiques qui régulent la mort cellulaire lors des cancers. « Nous avons découvert à quel point l’apoptose est complexe lorsque nous produisions des souris génétiquement modifiées, et comment certains gènes sont essentiels au suicide cellulaire alors que d’autres sont surnuméraires. » Son équipe suit de nombreuses pistes de recherche; elle a par exemple commencé à produire des mouches des cerises afin de mieux comprendre les systèmes biologiques fondamentaux qui pourraient avoir un impact sur les maladies humaines. Le génome de la mouche des cerises a été complètement décodé en 2000, et une grande partie du code génétique et de la biochimie de l’apoptose est identique chez les mouches des cerises et chez les humains.  Cette ressemblance rend assez facile l’identification des gènes permettant d’activer et de désactiver l’apoptose. La mouche des cerises a une vie beaucoup plus courte que les souris, et les résultats peuvent être obtenus beaucoup plus rapidement, dans la mesure où de plus nombreuses expériences peuvent être réalisées en une période de temps plus courte. On utilise ici la technique d'inactivation de certains gènes afin d’identifier certains facteurs biochimiques spécifiques qui arrêtent la croissance de différentes sortes de tumeurs.

Mak est également actif dans le développement de ce qu’on appelle les thérapies ciblées — des médicaments spéciaux qui n’attaquent que les cellules malades. En 1999, il a découvert avec son équipe un facteur de croissance spécifique, qui semble alimenter la croissance du lymphome Hodgkinien, un type de cancer. « A l’heure actuelle, la maladie est traitée par la chimiothérapie et les radiations, et les patients ont une chance de 70 à 80 % de rémission à long terme, mais le traitement est très lourd, et entraîne souvent un taux élevé de tumeurs secondaire et de stérilité. » Mak a réalisé des expériences en éprouvette et sur des souris, où il ajoutait un produit chimique bloquant l’alimentation en énergie vers les cellules du lymphome hodgkinien, les cellules de la tumeur s’arrêtaient de grandir et mouraient par apoptose. Le facteur de croissance ainsi bloqué n'est pas une substance dont nos corps ont besoin en permanence, dans la mesure où il fonctionne principalement pour combattre les parasites, et c'est pourquoi Mak a bon espoir de réussir à arrêter la maladie de cette manière, qui est dépourvue d'effets secondaires.

Mystery

Mak croit qu’à l’avenir les scientifiques pourront utiliser le système immunitaire pour nettoyer les restes de cellules cancéreuses, après que les tumeurs aient été enlevées chirurgicalement ou tuées par la chimiothérapie. Il croit aussi que de bien meilleurs vaccins pourraient être développés pour la malaria et d’autres maladies qui à l’heure actuelle sont difficiles à contrôler. Il pense aussi qu’un remède sera découvert pour le diabète juvénile. Mais pour lui, le plus grand des mystères restant à résoudre est de comprendre comment le système immunitaire fait la différence entre les envahisseurs étrangers et "soi-même". Il dit que le thymus ne fournit que la moitié des réponses à cette question, car de nombreux nouveaux antigènes (ou molécules étrangères) attaquent nos corps bien après que le thymus ait terminé de « former » la majorité des cellules-T.

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Career ideas:

  • Les microbiologistes et la cellule et les biologistes moléculaires recherchent des secteurs tels que des bactéries, des mycètes, des virus, des tissus, des cellules, des pharmaceutiques, et toxines d'usine/animales.
  • Les gens dans ce groupe travaillent dans :
  • Biotechnologie, produit chimique, pharmaceutique, nourriture, santé, ressource, ambiantes, et compagnies de consultation, gouvernement
  • Établissements éducatifs, universités/instituts de recherche de recherche, sylviculture/secteurs agricoles.
  • Apprendre plus au <a href="http://www.jobfutures.ca/noc/212p1.shtml#section1_3">futur Canada du travail</a>.

La personne

Date de naissance
4 octobre 1946
Lieu de naissance
La Chine
Résidence
Toronto, Ontario
Membres de famille
  • Père : Kent Mak
  • Mère : Shu-tak (Chan)
  • Épouse : Shirley Graisse de rognon-WAN Lau, décédée en 1998
  • Enfants : Shi-LAN, Shi-Yen
Personnalité
Distrait, impulsif, motivé. Aimable, ne perd jamais patience.
Musique préférée
Sonate pour piano de Mozart Kv 331
D'autres intérêts
Tennis, golf
Titre
Professeur de l'immunologie à l'université de Toronto, scientifique aîné, institut de Cancer d'Ontario à Toronto ; Directeur, institut d'Amgen, Toronto
Bureau
Institut de famille de Campbell pour le cancer du sein, Toronto
Situation
Working
diplomes
  • BSc (biochimie), Université du Wisconsin, 1967
  • MSc (biophysique), Université du Wisconsin, 1968
  • PhD (biochimie), Université de l’Alberta, 1971
Recompenses
  • Prix d'E.W.R. Steacie, sciences nationales et Conseil de Recherche de technologie, Ottawa, 1984
  • Prix d'Ayerst, La Société biochimique canadienne, 1985
  • Prix de mérite, Fédération des professionnels chinois du Canada, 1985
  • Prix de Stacie, Fondation de confiance, 1986
  • Membre, Société royale du Canada, 1986
  • Prix de l'Association canadienne des fabricants des dispositifs médicaux, 1988
  • Prix Emil von Behring, Marburg Phillips-Universitat, Rép. Féd. d'Allemagne, 1988
  • Prix de distinction professionnelle. 75e anniversaire de l'U de l'Alberta, 1989
  • Prix internationale de Gairdner, Gairdner Foundation, 1989
  • Médaille McLaughlin, Société royale du Canada, 1990
  • Prix de la Fondation canadienne pour les recherches sur le SIDA, 1991
  • Prix de Cinader, 1994
  • Société royale de Londres, 1994
  • Prix de Sloan (base de Cancer de General Motors), 1994
  • Prix international du Roi Faisal pour la médecine, 1995
  • Officier dans l'ordre du Canada, 2000
  • Prix d'Izaak Walton Killam, 2003
  • Prix Paul Ehrlich et Ludwig Darmstaedter, 2003
Mentor
Professeur Howard Temin de l’Université du Wisconsin. Ernest McCulloch, directeur de l’Institue de Cancérologie de l’Ontario de 1983 à 1992. Roland R. Ruekert, directeur du département de virologie à l’Université du Wisconsin.
Dernier mis à jour
15 janvier 2012
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