Michael Smith Chimie organique

Biochimiste et biologiste moléculaire Il a remporté le prix Nobel de chimie en 1993 pour sa découverte de la mutagenèse dirigée : cette technique permet de réaliser une mutation génétique à n’importe quel endroit précis d’une molécule d'ADN.

"Dans le monde de la recherche, il faut vraiment aimer son travail et s'y engager à fond, parce qu'il est beaucoup plus probable que les choses se passent mal plutôt que bien. Mais quand les choses se passent bien, il n'y a rien de plus excitant."

L'histoire

Michael Smith arrive à son bureau, vêtu comme d’habitude de son vieux pull râpé et d’un pantalon, tout deux prêts depuis longtemps à être donné à l’Armée du Salut. Il est impossible de deviner que, quelques jours auparavant, il vient de recevoir un prix d’un demi million de dollars, sa part du Prix Nobel de chimie 1993. Smith passe près d’un mur où de petites étagères sont couvertes de médailles, prix et récompenses qu’il a déjà obtenus ; le bureau est modestement meublé, en désordre, les meubles sont déjà vieux. La vue qu'on aperçoit par la fenêtre est magnifique : le campus boisé de l’université de Colombie Britannique, avec les montagnes de la côte au loin. Smith s’empare du télégramme venu de Suède, pour regarder une fois encore l’annonce de sa nomination.


 “Darlene?” crie-t’il par la porte ouverte à sa secrétaire, Darlene Crowe, qui est assise à son bureau.
“Oui, Mike” répond-elle d'une voix joyeuse. Tout le monde est de bonne humeur, à cause de l’attribution du prix Nobel.
“Si vous vous apercevez un jour que mon attitude commence à changer, et que toute cette attention me donne la grosse tête, promettez-moi que vous me donnerez un bon coup de pied” demande Smith.
Darlene Crowe ne se rappelle que d’une seule occasion où elle dut donner un « bon coup de pied » à Smith. La plupart du temps il se comportait normalement. Smith comptait beaucoup sur les gens comme Crowe : « Il était un peu comme le lapin d’Alice au pays des merveilles » dit-elle en parlant avec affection de son patron qui, comme le lapin, était souvent en retard. Smith récompensait ses collègues avec générosité : il emmena avec lui 12 de ses collègues à Stockholm, la plupart d’entre-eux étudiants de troisième cycle et assistants de recherche, afin de partager avec lui la gloire de la cérémonie de remise des prix Nobel.  
Smith n’a rien gardé de l'argent du prix Nobel qu’il a gagné ; il en donna la moitié à des chercheurs travaillant sur la génétique de la schizophrénie, une maladie mentale répandue pour laquelle il y a peu d’argent disponible; et il partagea l’autre moitié entre Science World BC et la Société Canadienne pour les femmes dans la science et la technologie.
Smith pouvait bien sûr se permettre cette générosité : il avait fait une petite fortune en 1988, en vendant les actions qu’il possédait dans Zymogenetics Incorporated, une entreprise spécialisée dans la biotechnologie qu’il avait co-fondée en 1981. Avant qu'il ait gagné le Prix Nobel, ses techniques d'ingénierie génétique étaient déjà utilisées par Zymogenetics pour développer une souche de levure implantée dans le gène humain pour l’insuline. En collaboration avec la société pharmaceutique Novo-Nordisk, Zymogenetics a commercialisé un procédé qui utilise cette levure afin de produire de l'insuline humaine. Au départ, l’idée de la mutagenèse dirigée - la découverte qui lui a valu le prix Nobel – est venue à Smith dans un institut de recherche anglais, lors d’une conversation sur le café avec un scientifique américain appelé Clyde Hutchison. Tous les sept ans, les professeurs d’université ont une année de congé sabbatique où ils continuent à toucher leur salaire, afin de pouvoir voyager n’importe où dans le monde pour faire des recherches ; cette pause s’appelle une année sabbatique. Nous étions en 1976 et Smith passait une année sabbatique dans le laboratoire de Fred Sanger, qui faisait partie du célèbre institut de Cambridge en Angleterre. C’est là que l'ADN et son fonctionnement furent pour la première fois révélés par James Watson et Francis Crick. Smith travaillait dans ce laboratoire pour apprendre comment séquencer les gènes  — comment déterminer l’ordre des milliers de liens qui forment une chaîne d’ADN.
Il était donc à la cafétéria, en train d’expliquer à Hutchison comment il préparait de courtes chaînes de nucléotides — les liens de chaînes dans l’ADN — afin de les utiliser dans le processus de séparation et de purification des fragments d’ADN. Sa technique était basée sur l’affinité naturelle d'une chaîne d'ADN avec son image miroir. En réfléchissant un peu, il était facile de comprendre que la même méthode pourrait être utilisée pour induire des mutations  — de nouvelles qualités ou caractéristiques chez les descendants, qu'on ne trouve pas chez les parents.  Le développement de cette nouvelle méthode signifiait cependant un nouveau changement de direction pour Smith, ce qui n’était pas la première fois. Il fallut à Smith et son équipe encore plusieurs années pour perfectionner la méthode. Au départ, celle-ci ne marchait pas du tout, mais il continua à essayer et finalement, la technique devint si célèbre et utile qu'elle finit par lui rapporter le prix Nobel.
Smith n’est pas devenu célèbre par accident, c’était un travailleur acharné, certains disent un vrai bourreau de travail. Les choses n’ont pas toujours été faciles pour lui ; quand il a soumis son premier article sur la mutagenèse afin qu’il soit publié dans Cell, un journal académique réputé, il fut d’abord rejeté. Les rédacteurs estimaient qu’il ne s’agissait pas d’un article d’intérêt général. Mais Smith n’a jamais cessé de travailler sur sa technique ; et surtout il était toujours prêt à faire de qu’il appelait des recherches  « en reniflant la direction du vent » et à changer souvent de direction afin d’explorer de nouvelles idées, même si cela signifiait qu’il lui fallait apprendre des techniques complètement nouvelles.

As a young scientist...

Michael Smith est né dans une famille ouvrière de Blackpool en Angleterre, et il avait 7 ans quand la Seconde Guerre Mondiale a éclaté. Bien que sa famille vive dans le nord de l’Angleterre et qu’ils soient loin de Londres, il se rappelle d’un jour où son père et sa mère étaient absents et ou des bombes allemandes tombèrent de chaque côté de la maison, manquant de justesse son frère Robin et lui-même. A cette époque, les enfants issus de la classe ouvrière devaient passer un examen appelé Eleven-Plus quand ils avaient 11 ans, pour voir s’ils continueraient leurs études dans une école privée ou dans le système public, où ils apprendraient une profession et finiraient l’école à l’âge de 16 ans. Smith obtint de très bons résultats à son examen, et on lui offrit une bourse pour une école locale privée appelée Arnold School, mais il ne souhaitait pas y aller, parce que les élèves avaient la réputation d’être snobs et il avait peur qu’on se moque de lui. Sa mère insista pour qu'il aille à cette école, mais les années qu'il y passa ne furent pas très heureuses. Il perdit la plupart de ses amis de l’école primaire, car il devait faire des devoirs tous les soirs et pas eux. De plus il n’aimait pas la nourriture qu’on servait à l’école, et il n’était pas très bon en sport, un aspect très important de l’enseignement dans les écoles privées anglaises. Ses camarades de classe le taquinaient en raison de ses grandes dents de devant, et on l’envoya chez le dentiste pour essayer de résoudre ce problème. Heureusement, le dentiste l'introduisit au monde des scouts, où il se fit des amis et où il commença à faire du camping. Smith n’alla pas dans une université anglaise prestigieuse, mais intégra le programme de baccalauréat spécialisé en chimie de l’Université de Manchester.  Il espérait n’obtenir que des A, mais malheureusement il eut surtout des B. Il était très déçu mais obtint quand même une bourse d'état et se débrouilla pour finir son doctorat.  
Après son doctorat, Smith voulut partir faire de la recherche sur la côte Ouest des Etats-Unis et il écrivit à de nombreuses universités mais fut rejeté par toutes. En 1956 il entendit parler d’un jeune scientifique de Vancouver, Gobind Khorana, qui avait une place de libre pour un biochimiste. Bien qu’il ne s’agisse pas du type de chimie pour laquelle Smith avait été formé, il partit quand même au Canada, et cette décision s’avéra être la bonne. Dans le laboratoire de Khorana, Smith commença à apprendre le type de chimie qui finirait par lui valoir le prix Nobel.  Khorana reçut lui-même le prix Nobel en 1968.
En 1961 Smith accepta un emploi au laboratoire de recherche des pêcheries du Canada à Vancouver, et publia de nombreux articles sur les crabes, le saumon et autres mollusques, tout en continuant par ailleurs ses recherches sur la chimie de l'ADN grâce à des bourses qu'il obtenait lui-même, en dehors de son travail lié à la pêche. Le laboratoire se trouvait sur le campus d’ubc et, comme il collaborait très souvent avec les professeurs de biochimie et de médecine, il fut nommé en 1966 professeur de biochimie à la faculté de médecine, où il travailla jusqu’à sa mort.

La science

La biologie moléculaire est l’étude des systèmes biologiques au niveau des molécules et des réactions chimiques individuelles. Michael Smith était un expert de la biologie de l’ADN — la molécule qui compose les gènes, qui sont les instructions nécessaires à la création de chaque partie d’un organisme. L'ADN est une large molécule qui ressemble à une chaîne tordue, bien qu’en fait il s’agisse de deux chaînes tortillées l’une autour de l’autre. Les recherches de Smith portaient plus particulièrement sur la génomique — le séquençage de l’ADN d’un organisme — afin de comprendre comment celui-ci fonctionne.

Smith est devenu célèbre et riche en développant une nouvelle méthode permettant de créer des mutations dans des organismes vivants. Les éleveurs d’animaux et les cultivateurs utilisent des mutations bénéfiques qui se produisent naturellement, afin d'améliorer plantes et animaux. Inversement, des mutations naturelles involontaires peuvent causer des maladies comme la mucoviscidose ou la drépanocytose (sickle-cell anemia). Smith avait trouvé une manière permettant de générer une mutation précise, en changeant très exactement une partie spécifique de l’ADN d’un organisme. Cette découverte a permis à d’innombrables chercheurs dans le monde entier de développer des bactéries, plantes et animaux dotés de qualités spéciales, qui soit n’apparaissaient pas d’elles-mêmes dans la nature, soit auraient pris des années d’essais et d’erreurs dans le processus d’élevage avant d’être obtenues. En poussant les recherches encore plus loin, la technique de Smith pourrait même être utilisée pour corriger les mutations qui causent des maladies.
Avant la technique de mutagenèse dirigée de Smith, il n’existait aucun moyen de créer des mutations spécifiques. Les généticiens devaient exposer tout un groupe d’organismes à des radiations ou à des produits chimiques afin de créer différentes mutations, puis sélectionner le type de mutation dont ils avaient besoin. Tout se produisait par hasard, et cela pouvait durer longtemps avant d’obtenir exactement la bonne mutation.


Site-based mutagenesis.

1. Une petite portion d’une longue molécule d’ADN montre la « colonne vertébrale » (en gris clair) faite de désoxyribose, qui est un type de sucre. Les segments de sucre de la colonne sont tous identiques mais peuvent posséder quatre différents « connecteurs » de base — adénine, thymine, cytosine et guanine (A, T, C et G sur le dessin) — qui s’associent avec des connecteurs complémentaires sur une seconde chaîne de sucre. Un A d’un côté s’associe toujours avec un T de l’autre côté et le C s’attache toujours avec le G. Ces assemblages s’appellent bases paires. Un filament de DNA est fait de deux chaînes, l’une étant un miroir de l’autre (c’est à dire que si l’une des séquences est ATCG, alors l’autre séquence sera TAGC). Dans un vrai filament d'ADN, la chaîne pourrait continuer pendant plusieurs millions de bases paires. Les éléments de sucre  (A, T, G et C) sont appelés nucléotides et leur séquence (ou ordre) est ce qui forme les gènes d’un organisme.

2. Le nucléotide guanine: Le phosphate de sucre est sur la gauche et le groupe de base est à droite. Notez les deux atomes d’hydrogène et l’atome d’oxygène qui dépassent à l’extrême droite pour former le lien chimique avec la cytosine sur la chaîne soeur. Quand cet ADN nouveau et modifié est placé dans un organisme, disons une bactérie, et qu’il se divise lors d’un processus normal de croissance et de reproduction, une moitié de l’ADN se recombinera normalement et produira une copie correcte du gène d’origine  — une bactérie normale. L’autre côté, avec l’oligonucléotide synthétique, créera une mutation parce qu’une thymine se trouve à l’endroit où normalement devrait se trouver une cytosine. La bactérie mutante qui en résulte pourrait avoir une apparence nouvelle ou une fonction qu'elle n'avait jamais eue avant. L'idée qui valut le prix Nobel à Michael Smith était la suivante : insérer un groupe de nucléotides — appelée oligonucléotide — dans une chaîne d’ADN.
3. « Synthétique » signifie que le nucléotide a été crée dans une éprouvette et non pas dans la nature. Le segment synthétique est ajouté à l’ADN normal en utilisant des produits chimiques standard permettant de casser et de recomposer les chaînes d’ADN. Mais il y a un élément erroné sur cet oligonucléotide synthétique : il a une adénine là où devrait normalement se trouver une guanine. Cette erreur est intentionnelle, et placée à cet endroit afin de créer une mutation (rappelez-vous A s'associe normalement avec T, et G avec C.) Les quatre nucléotides en dessous et au-dessus de l'adénine agissent comme une espèce d'adresse, qui permet à ce filament d’ADN de correspondre correctement avec l’autre filament. (Chez les humains, il s’avère qu’il suffit de 17 nucléotides pour définir une correspondance unique quelque part au sein des trois millions de nucléotides du génome complet.)
4. Avec la technique de Smith, les généticiens peuvent muter un gène de trois façons : substitution, délétion et addition. Une substitution précise d’un ou plusieurs nucléotides dans une séquence d’ADN est montrée ici. Les scientifiques peuvent aussi retirer (délétion) des nucléotides ou en ajouter à la séquence (addition). Quand ce nouvel ADN modifié est replacé dans un organisme, disons une bactérie, et qu’elle se divise dans le processus normal de croissance et de reproduction, une moitié de l’ADN se recombinera normalement et produira une copie correcte du gène originale — une bactérie normale.
5. L’autre moitié avec l’oligonucléotide synthétique créera une mutation parce qu’une thymine se trouve à l’endroit où une cytosine aurait dû se trouver. La bactérie mutante qui est issu de cette manipulation peut avoir une apparence nouvelle ou une propriété qu'elle n'avait pas auparavant.

Mystery

Dans une interview donnée en 1996, Smith prédisait un changement dans les méthodes utilisées pour la recherche biologique, et il avait raison. Depuis que le projet du génome humain est arrivé à terme en 2003, la séquence complète de l'ADN de tous les gènes d'un être humain – le génome humain - est connu. Les génomes ont maintenant été complètement décodés pour de nombreuses plantes et animaux. Ces gènes possèdent le code ou la « recette » pour les dizaines de milliers de protéines qui composent les humains, les plantes, les insectes et autres animaux. Au fur et à mesure du temps qui passe, les généticiens amassent des informations génétiques de plus en plus détaillées expliquant ce qui est encodé par le génome. D'après Smith, la partie la plus difficile consistera à découvrir quelle partie du génome fait quoi, en extrayant ce qui est d'une importance cruciale et en apprenant à reconnaître les parties de l’ADN les plus importantes.

Pour continuer l’exploration

Carrière

Alors comme ça vous voulez devenir biochimiste
Comme tous les types de carrière où des recherches sont faites sur des sujets encore inconnus, la recherche scientifique est souvent la cause de grandes déceptions. Les choses se passent mal. Smith déclare : « Pour des enfants qui ont été de brillants élèves durant toute leur scolarité et tout leur parcours universitaire, et qui ont réussi avec succès tous leurs examens ou presque, il peut parfois être très traumatisant de faire de la recherche. En effet, peu importe leur talent, il est probable que toutes les expériences qu'ils feront échoueront la première fois. » Pour des gens brillants, qui sont habitués à réussir, ça peut être un véritable traumatisme. Cependant, la seule façon d’avoir du succès dans le domaine de la recherche est de faire des expériences, qu'elles échouent, puis de recommencer une nouvelle expérience, et encore une nouvelle, et encore une. C’est pourquoi toute personne se destinant à la recherche scientifique devrait être capable de s’engager sur des buts à long terme. « Même si vous êtes souvent déçu à court terme, il est tellement excitant de découvrir de nouvelles choses qu'il est possible de surmonter les déceptions à court terme pour avoir le plaisir et l'excitation à long terme de découvrir quelque chose de nouveau concernant le monde biologique, chimique ou physique dans lequel nous vivons » explique Smith.
Cependant, en tant que biochimiste, il voulait faire quelque chose de plus que juste découvrir de nouvelles choses. « Je voulais faire quelque chose qui soit utile de façon expérimentale pour d’autres personnes, » explique t’il, et il est certain que sa technique de mutagenèse dirigée est l’une des contributions les plus utiles jamais faites dans le domaine de la biochimie et de la génétique ; elle est utilisée quotidiennement par des dizaines de milliers de chercheurs dans le monde entier.

La personne

Lieu de naissance
Blackpool, Angleterre
Endroit de la mort
Vancouver, Colombie-Britannique
Membres de famille
  • Père : Rowland Smith
  • Mère : Mary Agnes Armstead
  • Enfants : Tom, Ian, Wendy
Personnalité
timide, attentif, énergique, concentré, généreux. C’était aussi un procrastinateur
Musique préférée
Deuxième symphonie de Sibelius (Second Mouvement)
D'autres intérêts
Philanthropie, scoutisme, camping, randonnée, voile, ski, lecture du magazine New Yorker et du quotidien Guardian
Titre
Professeur de l’Université Killam, Professeur émérite de biotechnologie Peter Wall
Bureau
Faculté de Médecine, Université de Colombie Britannique
Situation
Deceased
diplomes
  • Bachelier en science (cum laude, chimie), Université de Manchester, 1953
  • Doctorat (chimie), Université de Manchester, 1956
Recompenses
  • Prix de la recherche de la Faculté Jacob Biely, (Université de Colombie Britannique), 1977
  • Membre, la Société royale du Canada, 1981
  • Prix Boehringer Mannheim (Société Canadienne de Biochimie), 1981
  • Médaille d’or (Conseil des Sciences de Colombie Britannique), 1984
  • Membre, la Société Royale de Londres, 1986
  • Récompense internationale de la Fondation Gairdner, 1986
  • Prix Killam de la recherche, ubc, 1986
  • Prix d’Excellence (Société de Génétique du Canada), 1988
  • Récompense G. Malcolm Brown (Fédération canadienne des sociétés de biologie), 1989
  • Médaille Flavelle (Société royale du Canada), 1992
  • Prix Nobel de chimie (Académie royale suédoise des Sciences), 1993
  • Récompense Manning, 1995
  • Lauréat, Canadian Medical Hall of Fame
Mentor
Har Gobind Khorana, chimiste lauréat du Pris Nobel qui lui enseigna la chimie organique des molécules biologiques composant l’ADN.
Dernier mis à jour
13 juillet 2011
Popularité
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