Michael Smith

Chimie organique

Biochimiste et biologiste moléculaire Il a remporté le prix Nobel de chimie en 1993 pour sa découverte de la mutagenèse dirigée : cette technique permet de réaliser une mutation génétique à n’importe quel endroit précis d’une molécule d'ADN.

"Dans le monde de la recherche, il faut vraiment aimer son travail et s'y engager à fond, parce qu'il est beaucoup plus probable que les choses se passent mal plutôt que bien. Mais quand les choses se passent bien, il n'y a rien de plus excitant."

La biologie moléculaire est l’étude des systèmes biologiques au niveau des molécules et des réactions chimiques individuelles. Michael Smith était un expert de la biologie de l’ADN — la molécule qui compose les gènes, qui sont les instructions nécessaires à la création de chaque partie d’un organisme. L'ADN est une large molécule qui ressemble à une chaîne tordue, bien qu’en fait il s’agisse de deux chaînes tortillées l’une autour de l’autre. Les recherches de Smith portaient plus particulièrement sur la génomique — le séquençage de l’ADN d’un organisme — afin de comprendre comment celui-ci fonctionne.

Smith est devenu célèbre et riche en développant une nouvelle méthode permettant de créer des mutations dans des organismes vivants. Les éleveurs d’animaux et les cultivateurs utilisent des mutations bénéfiques qui se produisent naturellement, afin d'améliorer plantes et animaux. Inversement, des mutations naturelles involontaires peuvent causer des maladies comme la mucoviscidose ou la drépanocytose (sickle-cell anemia). Smith avait trouvé une manière permettant de générer une mutation précise, en changeant très exactement une partie spécifique de l’ADN d’un organisme. Cette découverte a permis à d’innombrables chercheurs dans le monde entier de développer des bactéries, plantes et animaux dotés de qualités spéciales, qui soit n’apparaissaient pas d’elles-mêmes dans la nature, soit auraient pris des années d’essais et d’erreurs dans le processus d’élevage avant d’être obtenues. En poussant les recherches encore plus loin, la technique de Smith pourrait même être utilisée pour corriger les mutations qui causent des maladies.

Avant la technique de mutagenèse dirigée de Smith, il n’existait aucun moyen de créer des mutations spécifiques. Les généticiens devaient exposer tout un groupe d’organismes à des radiations ou à des produits chimiques afin de créer différentes mutations, puis sélectionner le type de mutation dont ils avaient besoin. Tout se produisait par hasard, et cela pouvait durer longtemps avant d’obtenir exactement la bonne mutation.


Site-based mutagenesis.

1. Une petite portion d’une longue molécule d’ADN montre la « colonne vertébrale » (en gris clair) faite de désoxyribose, qui est un type de sucre. Les segments de sucre de la colonne sont tous identiques mais peuvent posséder quatre différents « connecteurs » de base — adénine, thymine, cytosine et guanine (A, T, C et G sur le dessin) — qui s’associent avec des connecteurs complémentaires sur une seconde chaîne de sucre. Un A d’un côté s’associe toujours avec un T de l’autre côté et le C s’attache toujours avec le G. Ces assemblages s’appellent bases paires. Un filament de DNA est fait de deux chaînes, l’une étant un miroir de l’autre (c’est à dire que si l’une des séquences est ATCG, alors l’autre séquence sera TAGC). Dans un vrai filament d'ADN, la chaîne pourrait continuer pendant plusieurs millions de bases paires. Les éléments de sucre  (A, T, G et C) sont appelés nucléotides et leur séquence (ou ordre) est ce qui forme les gènes d’un organisme.

2. Le nucléotide guanine: Le phosphate de sucre est sur la gauche et le groupe de base est à droite. Notez les deux atomes d’hydrogène et l’atome d’oxygène qui dépassent à l’extrême droite pour former le lien chimique avec la cytosine sur la chaîne soeur. Quand cet ADN nouveau et modifié est placé dans un organisme, disons une bactérie, et qu’il se divise lors d’un processus normal de croissance et de reproduction, une moitié de l’ADN se recombinera normalement et produira une copie correcte du gène d’origine  — une bactérie normale. L’autre côté, avec l’oligonucléotide synthétique, créera une mutation parce qu’une thymine se trouve à l’endroit où normalement devrait se trouver une cytosine. La bactérie mutante qui en résulte pourrait avoir une apparence nouvelle ou une fonction qu'elle n'avait jamais eue avant. L'idée qui valut le prix Nobel à Michael Smith était la suivante : insérer un groupe de nucléotides — appelée oligonucléotide — dans une chaîne d’ADN.

3. « Synthétique » signifie que le nucléotide a été crée dans une éprouvette et non pas dans la nature. Le segment synthétique est ajouté à l’ADN normal en utilisant des produits chimiques standard permettant de casser et de recomposer les chaînes d’ADN. Mais il y a un élément erroné sur cet oligonucléotide synthétique : il a une adénine là où devrait normalement se trouver une guanine. Cette erreur est intentionnelle, et placée à cet endroit afin de créer une mutation (rappelez-vous A s'associe normalement avec T, et G avec C.) Les quatre nucléotides en dessous et au-dessus de l'adénine agissent comme une espèce d'adresse, qui permet à ce filament d’ADN de correspondre correctement avec l’autre filament. (Chez les humains, il s’avère qu’il suffit de 17 nucléotides pour définir une correspondance unique quelque part au sein des trois millions de nucléotides du génome complet.)
4. Avec la technique de Smith, les généticiens peuvent muter un gène de trois façons : substitution, délétion et addition. Une substitution précise d’un ou plusieurs nucléotides dans une séquence d’ADN est montrée ici. Les scientifiques peuvent aussi retirer (délétion) des nucléotides ou en ajouter à la séquence (addition). Quand ce nouvel ADN modifié est replacé dans un organisme, disons une bactérie, et qu’elle se divise dans le processus normal de croissance et de reproduction, une moitié de l’ADN se recombinera normalement et produira une copie correcte du gène originale — une bactérie normale.
5. L’autre moitié avec l’oligonucléotide synthétique créera une mutation parce qu’une thymine se trouve à l’endroit où une cytosine aurait dû se trouver. La bactérie mutante qui est issu de cette manipulation peut avoir une apparence nouvelle ou une propriété qu'elle n'avait pas auparavant.


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MYSTèRE

Dans une interview donnée en 1996, Smith prédisait un changement dans les méthodes utilisées pour la recherche biologique, et il avait raison. Depuis que le projet du génome humain est arrivé à terme en 2003, la séquence complète de l'ADN de tous les gènes d'un être humain – le génome humain - est connu. Les génomes ont maintenant été complètement décodés pour de nombreuses plantes et animaux. Ces gènes possèdent le code ou la « recette » pour les dizaines de milliers de protéines qui composent les humains, les plantes, les insectes et autres animaux. Au fur et à mesure du temps qui passe, les généticiens amassent des informations génétiques de plus en plus détaillées expliquant ce qui est encodé par le génome. D'après Smith, la partie la plus difficile consistera à découvrir quelle partie du génome fait quoi, en extrayant ce qui est d'une importance cruciale et en apprenant à reconnaître les parties de l’ADN les plus importantes.

Pour continuer l’exploration

  • Donald Voet and Judith G. Voet, Biochemistry, The Expression and Transmission of Genetic Information, Wiley, 2004.
  • Centre des E.U pour l’information sur la Biotechnologie: National Centre for Biotechnology Information.
  • Département E.U. Projet du génome humain: Department of Energy Human Genome Project.
  • L'histoireCarrière